Главными героями мультсериала являются четыре ученика американской начальной школы:
Стэнли (Стэн) Марш

Часто выступает в роли простака. Как правило, добродушный и трезво мыслящий человек. Обычно пытается выйти из скандальных ситуаций путём поиска логически верного решения. Стэн является резонёром и часто подводит итог или произносит мораль всей серии. Стэн живет вместе с мамой, папой, сестрой и дедушкой. Его семья часто используется как пример архетипичной американской семьи. Стэн во многом похож на озвучивающего его Трея Паркера

Кайл Брофловски

Чувствительный скептик, временами самодовольный и поддающийся влиянию. Как и Стэн, Кайл часто даёт разумную оценку ненормальному поведению окружающих их взрослых, хотя и более эмоциональную и субъективную. Кайл, в отличие от Эрика Картмана, больше известного, как «Жиртрест», всегда раздумывает над своими поступками, и пытается исправить свои ошибки. Кайл во многом похож на озвучивающего его Мэтта Стоуна, который так же, как и герой мультфильма, является евреем по национальности. Однако, в отличие от героя, по своим духовным убеждениям Мэтт — агностик.

Эрик Картман

Прототипом этого героя стал Арчи Банкер (англ. Archie Bunker), вымышленный персонаж некогда популярного в США комедийного сериала «Всей семьёй». Эрик часто является зачинщиком конфликта и задаёт проблематику серии. Он вульгарен, агрессивен, имеет нездоровые садистские наклонности, нетерпим ко всему чуждому, избалован, груб, враждебен и, ко всему прочему, страдает ожирением. Он расист, поэтому постоянно оскорбляет Кайла. Иногда он смеется над Кенни из-за его бедности. В то же время, его показные и социопатические манеры часто играют с ним злую шутку, настраивая против него окружающих. Во многих частях Картман открыто противостоит остальным трём персонажам. В серии «Страсти жидовы» он основывает неонацистскую группировку. Тем не менее, Картман не раз демонстрирует свои сверхъестественные способности к ведению бизнеса и лидерству. В некоторых сериях он с лёгкостью зарабатывает деньги или склоняет других героев (как детей, так и взрослых) к действиям, которые помогли бы ему добиться собственных целей. Иногда, когда это ему выгодно, выдает желаемое за действительное. Так, например, объясняет свой избыточный вес «большими костями» и крепким телосложением, так как именно это сказала ему мама. Задуманный как единственный антигерой из всей четверки ребят, он, однако, с самого первого сезона привлекает к себе большее внимание зрителей, чем оставшаяся троица.

Кенни Маккормик

Выходец из чрезвычайно неблагополучной и бедной семьи. Речь персонажа плохо различима, поскольку он носит плотный, прилегающий к лицу капюшон (тем не менее, все его фразы действительно несут смысловую нагрузку). В течение первых пяти сезонов Кенни выступает в роли извечной жертвы, которую убивают множеством способов. Это происходит из серии в серию, но Кенни чудесным образом возрождается вновь и вновь (в первых сезонах существует лишь несколько серий, где он остаётся жив). В конце пятого сезона Кенни погибает по-настоящему, поэтому в следующих частях друзьям приходится искать ему замену: сначала в лице Баттерса, а затем — Твика. Кенни вновь становится одним из главных героев в конце последней серии шестого сезона, и время от времени рок по-прежнему настигает его.

C самого начала было задумано, что в каждой серии Кенни будет внезапно погибать каким-либо ужасающим образом. После этого Стэн обычно кричит: «Господи, они убили Кенни!» — а Кайл продолжает: «Сволочи!». Существует гипотеза, что эта концепция некоторым образом связана с названием ирландского графства Килкенни (Kilkenny) («убить Кенни» по-английски звучит как «kill Kenny»).

Известно несколько эпизодов, где Кенни так или иначе появляется без капюшона: в эпизоде 402 «Зуб за зуб зубной феи 2000» мы видим его голым, но со спины; в эпизоде 504 «Суперлучшие Друзья» видно лицо мёртвого Кенни, но он обрит налысо; в эпизоде 706 «Маленькие дружинники» Кенни опять появляется голым со спины (в душе); в эпизоде 807 «Джефферсоны» Кенни появляется без капюшона, но в маске; по предположениям фанатов, именно Кенни разгуливает в кепке и без капюшона в эпизоде 905 «Всё ради поражения» (он выступает в бейсбольной команде под номером 13); мы видим волосы (но не лицо) Кенни, когда ему насильно снимают капюшон в эпизоде 1103 «Вшивые приключения». Однако, главное появление Кенни без капюшона — это финал полнометражки «Bigger, Longer & Uncut».

В некоторых сезонах в качестве основных также выступают персонажи:

Тимми

Одноклассник главных героев, прикованный болезнью к инвалидному креслу. Ничего не произносит, кроме выкриков «Тимми!», «Габблз!!!» (кличка его домашнего индюка), «Джимми!», «Говно», фразы «И властелины преисподней» (название его рок-группы) и прочей чепухи. Впервые он появился, когда мультсериал уже завоевал популярность — в одной из первых серий четвёртого сезона, «Зуб за зуб зубной феи 2000». Его роль в этой серии была второстепенной, так что Comedy Central даже хотела вырезать все эпизоды с его участием, поскольку появление умственно отсталого персонажа всегда неоднозначно. Но создатели сериала отстояли Тимми, заявив, что несмотря на его физические недостатки, другие дети обращаются с ним нормально. Персонаж стал настолько популярным, что ему была посвящена отдельная серия, «Тимми 2000».

Леопольд (Баттерс) Стотч

Заменял Кенни первую половину шестого сезона мультсериала. В конце шестого сезона Кенни вновь вернулся к неразлучной четвёртке, тем не менее Баттерс остается значимым персонажем.

Нервный, простодушный, легко поддающийся влиянию и закрепощённый, но в то же время ироничный и даже проницательный оптимист. Прозвище его берёт начало с каламбура «Butters Stotch — butter-scotch» (butter-scotch переводится как ириска). Властные и деспотичные родители часто жестоко наказывают его. Баттерс — личность во многом творческая: поёт, танцует, рисует. Он убил несколько человек на чемпионате по чечетке, когда с его ноги слетел ботинок. Вдобавок ко всем прочим неприятным особенностям, день рождения героя приходится на 11 сентября. «Второе я» Баттерса — профессор Хаос, образ, напоминающий о знаменитом суперзлодее комиксов докторе Думе. Он всюду сеет беспорядок и смятение. Вместе со своим напарником Дуги (Генерал Бардак) пытался затопить землю, уничтожить озоновый слой земли и закрыть солнце. Характер героя списан с режиссёра-аниматора мультфильма, Эрика Стофа (в эпизоде «Очень дерьмовое Рождество» Баттерс выступает художником-постановщиком мультфильма, который снимают герои). Впервые Баттерс появился в самом первом эпизоде, «Картман и анальный зонд», но первую реплику произнёс лишь во втором сезоне. Первая серия, где Баттерс играет значительную роль — «Два голых парня в горячей ванне» (308).

Твик Твик

Заменял Кенни вторую половину шестого сезона мультсериала. Твик — дёрганный, нервный, неуравновешенный ребенок. Он хочет, чтобы его все оставили в покое. Это единственный ребёнок, действительно страдающий СДВГ (в серии «Тимми